Вплив тестостерону на соматичне здоров`я чоловіка

Клінічні прояви зниження активності статевих гормонів у чоловіків, в даний час званого чоловічим гіпогонадизмом, добре відомі з глибокої древності.Оні включають в себе втрату статевого потягу і еректильної функції, зменшення м`язової маси і сили, зміни настрою і характеру оволосіння. Однак протягом останніх 20 років стали накопичуватися відомості про те, що наслідки гипогонадизма не обмежуються викладеними вище змінами. Зокрема, існує цілий ряд доказів існування зв`язку між гіпогонадизмом і захворюваннями серцево-судинної системи (ССС). Розгляду цього питання і присвячена ця робота.

Протягом тривалого часу було прийнято вважати, що тестостерон надає несприятливу дію на ймовірність розвитку і перебіг хвороб серцево-судинної системи. Ця точка зору була заснована перш за все на те, що чоловіки частіше страждають подібними захворюваннями. Крім того, відомо, що естрогени, історично розглядаються як антагоністів андрогенів, знижують ризик розвитку серцево-судинних порушень у жінок. Останнє, зокрема, доводять зростанням числа таких захворювань після менопаузи.

В останні роки ця позиція піддається серйозному перегляду [1]. Методично вірно виконані дослідження не підтвердили взаємозв`язку між рівнем тестостерону в крові і серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) у чоловіків [2, 3]. У деяких роботах навіть було показано, що більш висока концентрація гормону може володіти сприятливим ефектом [4, 5]. Лікування препаратами тестостерону також не супроводжується підвищенням частоти інфарктів міокарда, стенокардії або інсультів [6, 7], більш того, передбачається зниження ймовірності цих ускладнень [8, 9]. У ряді робіт показано також, що рівень тестостерону в крові у чоловіків назад пов`язаний зі смертністю як від ССЗ, так і від усіх причин в цілому [10-12].

Природа негативного впливу зниження рівня тестостерону на розвиток ССЗ остаточно не встановлена. Проте існуючі дані вказують на те, що несприятливий вплив гипогонадизма на ССС може здійснюватися за допомогою метаболічного синдрому (МС). Останній є добре відомою комбінацією різних факторів судинного ризику, в т. Ч. Порушення толерантності до глюкози, ожиріння, артеріальної гіпертензії і дисліпідемії. Ризик розвитку МС у пацієнтів з гіпогонадизмом значно підвищено [13-15]. Ці дані настільки переконливі, що було навіть висловлено припущення про доцільність включення гипогонадизма в число критеріїв діагностики МС [13]. У той же час триває вивчення питань, що виникають після вивчення цих епідеміологічних даних. Що є причиною і що наслідком: компоненти МС призводять до придушення функції яєчок або гипогонадизм сприяє їх розвитку? Які механізми цих взаємозв`язків? Однозначної відповіді на ці питання все ще не отримано. Найбільш вірогідним є існування двобічної зв`язку між гіпогонадизмом і МС.

Інсулінорезистентність (ІР), провідний патофізіологічний механізм розвитку МС і його ускладнень, корелює з рівнем тестостерону в крові [16]. Пацієнти з гіпогонадизмом характеризуються більш низькою чутливістю до дії інсуліну. Є підстави вважати, що гипогонадизм сприяє розвитку ІР. Зокрема, ознаки резистентності до дії інсуліну виявлено як в експериментальній моделі гипогонадизма [17], так і у чоловіків з синдромом Клайнфельтера [18]. Крім того, розвиток змін, характерних для МС, включаючи ІР, дислипидемию і ожиріння, має місце на тлі гострого гипогонадизма, викликаного медикаментозною терапією [19]. Подібна ситуація має місце, зокрема, при лікуванні раку передміхурової залози (РПЖ) препаратами з групи аналогів гонадотропін-рилізинг гормону.

Значний інтерес також представляє зв`язок між гіпогонадизмом і цукровий діабет (ЦД) 2-го типу. Дане питання вивчають вже досить довго, і накопичений ряд важливих відомостей, багато з яких є актуальними в контексті проблеми, що розглядається. Зокрема, чоловіки, які страждають на ЦД 2-го типу, не тільки частіше мають знижений рівень тестостерону в крові [20], але наявність останнього у здорових чоловіків є прогностичним фактором розвитку у них ЦД в майбутньому [14]. Крім того, застосування препаратів тестостерону хворими на ЦД 2-го типу супроводжується зниженням вираженості ІР і поліпшенням контролю над рівнем глюкози в крові [21]. Точний механізм розвитку подібних сприятливих ефектів тестостерону не встановлено, але розглядається можливість того, що він пов`язаний зі змінами конституції, перш за все у формі зниження об`єму жирової тканини.

У той же час гиперинсулинемия може надавати переважна дію на ендокринну функцію яєчок [22]. Крім того, показано, що придушення секреції інсуліну призводить до підвищення концентрації білка, який зв`язує в крові статеві гормони [23]. Це в свою чергу викликає зниження біологічної активності тестостерону. Придушення інсуліном синтезу даного білка підтверджено в експериментальних умовах [24]. В цілому питання про вплив інсуліну на синтез тестостерону все ще далекий від свого вирішення. Можна припускати, що різні відхилення в синтезі інсуліну можуть, хоча і по-різному, але негативно відбиватися на біологічну активність тестостерону.

Існування зворотного зв`язку між обсягом жирової тканини і рівнем тестостерону в крові підтверджено в багатьох дослідженнях [25, 26]. Цей взаємозв`язок, мабуть, носить комплексний характер.

Жирова тканина і перш за все її заочеревинна частина секретує велику кількість біологічно активних речовин, що дозволяє ряду дослідників розглядати її як самостійний компонент ендокринної системи [27, 28]. Багато з цих речовин відіграють важливу роль у розвитку ІР, однак вони також можуть призводити до виникнення гіпогонадизму. Зокрема, лептин, секреція якого жировою тканиною при МС підвищена, здатний безпосередньо пригнічувати чутливість клітин Лейдіга до лютеїнізуючого гормону в результаті взаємодії зі специфічними рецепторами [29].

Інший механізм зв`язку між жировою тканиною і тестостероном відомий вже досить давно і полягає в перетворенні андрогенів в естрогени в жирових клітинах в результаті дії ферменту ароматази [30]. Таким чином, жирова тканина здатна не тільки пригнічувати секрецію тестостерону, але і знижувати його активність, підвищуючи при цьому концентрацію його природних антагоністів.

Передбачається, втім, і існування зворотного ефекту. У ряді експериментальних робіт показано, що тестостерон стимулює ліполіз в жирових клітинах [28], пригнічує надходження в них ліпідних молекул з крові [31], а також пригнічує диференціювання стовбурових клітин в адипоцити [32]. Всі ці дані вказують на те, що рівень тестостерону в крові впливає на жирову тканину. Підтвердженням обґрунтованості припущень такого роду є результати клінічних досліджень, які показали можливість зменшення об`єму жирової тканини у чоловіків на тлі лікування препаратами тестостерону, про які йтиметься нижче.

На підставі наведених вище даних про зв`язок між жировою тканиною і тестостероном запропоновано кілька теорій, що пояснюють розвиток гіпогонадизму у хворих з ожирінням (і навпаки). Згідно з однією з подібних теорій [33], жирові клітини перетворюють тестостерон в естроген, а також синтезують речовини, що пригнічують функцію клітин Лейдіга, приводячи до розвитку гіпогонадизму. Це в свою чергу пригнічує ліполіз і стимулює захоплення жировими клітинами ліпідів з крові, що веде до збільшення об`єму жирової тканини і подальшого посилення метаболізму тестостерону. При цьому внаслідок підвищеного рівня естрогенів і адипоцитокінів пригнічується гіпоталамо-гіпофізарна реакція на зниження концентрації тестостерону. Подібна гіпотеза, зокрема, пояснює той факт, що у чоловіків з ожирінням і гіпогонадизмом не відзначається компенсаторного підвищення рівня лютеїнізуючого і фолікулостимулючого-стимулюючого гормонів.

Відео: Секс і його вплив на здоров`я чоловіків

Порушення ліпідного обміну, які проявляються у формі атерогенной дисліпідемії, також корелюють з рівнем тестостерону в крові. При цьому чоловіки з гіпогонадизмом мають схильність до підвищення рівня загального холестерину (ХС) і ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) [34, 35], в той час як концентрація ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) у цій групі знижена [36]. Ці порушення можуть бути скориговані шляхом застосування препаратів тестостерону. Показана також зв`язок зниження концентрації тестостерону в крові і артеріальної гіпертензії [37].

Провідним механізмом розвитку ССЗ є ендотеліальна дисфункція. Всі описані вище судинні фактори ризику негативно впливають на функціональний стан ендотелію, що веде до розвитку атеросклерозу і його ускладнень. У той же час гипогонадизм може безпосередньо викликати пошкодження ендотелію. В експерименті на щурах Y.L. Lu et al. виявили, що кастрація і введення антагоністів 5- -редуктази, що порушують перетворення тестостерону в його біологічно активну форму дигідротестостерон, супроводжуються вираженими змінами в ендотеліальних клітинах [38]. При мікроскопічному дослідженні ендотеліальні клітини були зморщеними, їх форма - зміненої, а міжклітинні з`єднання - порушеними. Крім того, багато ендотеліальні клітини були покриті еритроцитами. У групі кастрованих тварин ці зміни були більш вираженими, і вони частково піддавалися зворотному розвитку в результаті введення тестостерону.

Передбачається також, що тестостерон і інші андрогени стимулюють проліферацію в кістковому мозку попередників ендотеліальних клітин, а також їх вихід в кровотік і з`єднання з областями дефектів ендотелію. У молодих чоловіків з гіпогонадизмом відзначено зниження концентрації попередників ендотеліальних клітин в крові, при цьому замісна терапія приводила до істотного зростання цих показників [39]. Крім того, біологічно активна форма тестостерону - дигідротестостерон також стимулює проліферацію самих ендотеліальних клітин судин. Подібний ефект дигидротестостерона показаний в експериментах з використанням аорти бика [40] і судин людини [41].

Тестостерон також впливає на виділення ендотеліальними клітинами різних пара- і аутокрінним медіаторів, а також цитокінів. Зокрема, показано, що гипогонадизм супроводжується підвищенням рівня ендотеліну-1, що володіє вираженим вазоконстрикторного дією [42]. Лікування препаратами тестостерону супроводжувалося зниженням концентрації даної речовини. Тестостерон також пригнічує синтез в ендотелії багатьох цитокінів [43], що надають негативну дію на функцію цих клітин.

Відео: Вплив ожиріння на сексуальні амбіції чоловіки

Проліферація гладких м`язів судин є важливим етапом розвитку атеросклерозу. На цей процес також впливає рівень андрогенів в крові. Тестостерон і дигідротестостерон мають антипроліферативну, іпроапоптична дію відносно гладких м`язів судин [44, 45], що може давати антиатерогенну ефект.
Представлені вище дані про вплив рівня андрогенів на розвиток МС вказують на те, що поряд з прямою дією на ендотелій тестостерон також може надавати свій вплив опосередковано через розвиток різних судинних порушень. Основним практичним наслідком цього є теоретична можливість усунення судинних факторів ризику і, відповідно, запобігання або уповільнення розвитку серцево-судинних порушень шляхом корекції зниженого рівня тестостерону. Подібного ефекту можна досягти шляхом застосування препаратів тестостерону.

Тривалий час не існувало зручних в застосуванні і ефективних препаратів тестостерону, однак на даний момент став доступним ряд нових, високоефективних засобів, значно розширили можливості корекції рівня тестостерону. Серед цих засобів є різні форми препаратів, включаючи пероральні (застосовуються обмежено), для в / м введення, зовнішнього застосування, а також імплантуються гранули, які містять тестостерон.

Широке застосування в сучасній клінічній практиці отримали препарати тестостерону для в / м введення. У більшості випадків вони дозволяють досягти максимальної концентрації тестостерону в плазмі крові протягом 72 годин після введення. Протягом наступних 10-21 добу рівень тестостерону прогресивно знижується. Найбільш часто застосовують масляні розчини тестостерону енантат і ципионата, які вводять в дозах від 200 до 400 мг кожні 3-4 тижні. [46]. Істотним недоліком подібних препаратів є наявність при їх застосуванні значних коливань рівня тестостерону в крові. При цьому в перші дні після введення рівень тестостерону часто значно перевищує фізіологічні значення, а в останні - нижчий.

З метою подолання цих недоліків, а також для досягнення більш зручного режиму призначення був створений тестостерону ундеканоат для в / м введення. Даний препарат має унікальні фармакокінетичні характеристики - при його застосуванні стабільний рівень тестостерону в межах фізіологічних значень досягається протягом 3 діб після введення і зберігається близько 12 тижнів. [47]. У зв`язку з цим інтервал між в / м ін`єкціями тестостерону ундеканоата (10-14 тижнів. Або 4 р. / Рік) майже в 5 разів перевищує такий для тестостерону енантат або ципионата (2-3 тижнів. Або 17-26 ін`єкцій / рік) . Ця особливість робить даний препарат більш зручним для проведення тривалої замісної терапії.

Одна ампула препарату містить 1000 мг тестостерону ундеканоата в 4 мл касторової олії. Вміст ампули слід вводити дуже повільно (протягом приблизно 60 с) глибоко в сідничний область. Після введення тестостерону ундеканоат поступово виділяється в кров, де він розщеплюється естеразами сироватки з утворенням тестостерону. Інтервал між 1-й і 2-й ін`єкціями повинен становити 6 тижнів., Між наступними - 12 тижнів. При застосуванні тестостерону ундеканоата рекомендується вимірювати рівень тестостерону в плазмі 1 р. / Рік.

Серед препаратів тестостерону для зовнішнього застосування виділяють пластирі та гелі. Перші пластирі, що містять тестостерон, були запропоновані на початку 1990-х рр. і призначалися для аплікації на шкіру мошонки. Крім незручностей, пов`язаних з фіксацією, застосування подібних пластирів супроводжується підвищеним рівнем дигидротестостерона в крові, що пояснюється відновленням вводиться тестостерону 5- -редуктази, що міститься в шкірі мошонки [48]. Цього недоліку позбавлені пластирі для застосування поза мошонки, проте вони часто ( 32% випадків) викликають роздратування шкіри, а у 12% пацієнтів розвивається алергічний дерматит [49]. Містять тестостерон гелі рідше викликають роздратування шкіри і дозволяють добитися адекватного рівня гормону в крові. Запропоновано також форма для аплікації на слизову щоки.

В даний час триває розробка препаратів тестостерону, імплантуються підшкірно у формі гранул і мікрокапсул [50]. Ці препарати відрізняються значною тривалістю дії (до 6 міс.), Але мають і суттєві недоліки, основним з яких є необхідність проведення хірургічних втручань при установці і видаленні.

Тестостерон-замісна терапія, як і будь-яка інша форма лікування, пов`язана з ризиком розвитку побічних ефектів і ускладнень, що визначають протипоказання до призначення препаратів тестостерону, а також обсяг спостереження за пацієнтами в період подібного лікування. Традиційним побоюванням, пов`язаним із застосуванням препаратів тестостерону, є можливість підвищення ризику розвитку і / або прогресування РПЖ. У зв`язку з цим до початку, а також періодично в період проведення замісної терапії необхідно виконувати пальцеве ректальне дослідження і дослідження рівня простатичного специфічного антигену в крові. Необхідно відзначити, що накопичується все більше даних про те, що нормалізація рівня тестостерону не супроводжується скільки-небудь помітним негативним впливом на перебіг РПЖ [51]. Крім того, всім чоловікам до початку лікування, а також кожні 3 міс. протягом 1-го року терапії і щорічно в подальшому необхідно проводити дослідження рівня гематокриту. Це пов`язано з тим, що тестостерон стимулює еритропоез, і у частини хворих значне збільшення кількості еритроцитів може супроводжуватися небезпечним підвищенням в`язкості крові.

Слід зазначити, що одним з історично існували упереджень, що обмежували застосування препаратів тестостерону, були побоювання можливого негативного впливу на ССС. Однак, як ми вже зазначали вище, краще розуміння істинної природи взаємозв`язку між рівнем тестостерону в крові і судинними факторами ризику створило передумови до вивчення можливості корекції останніх в результаті замісної терапії препаратами тестостерону.

У літературі широко представлені результати досліджень впливу препаратів тестостерону на різні елементи МС [21, 52-64]. Найбільш докладно вивчено дію препаратів тестостерону на надлишкову жирову тканину. В цілому ряді досліджень показано, що гормонозаместительная терапія веде до збільшення м`язової і зменшення жирової маси. Слід зазначити, що зменшення жирової маси відбувається в значній мірі за рахунок найбільш важливою, з клінічної точки зору, абдомінальної її частини [54].

Відео: Тестостерон: гормон чоловічої долі

Так, в двічі сліпому рандомізованому дослідженні, проведеному P.J. Snyder et al., 108 чоловіків у віці старше 65 років, які страждали гипогонадизмом, отримували лікування препаратом тестостерону або плацебо протягом 36 міс. [55]. Після закінчення дослідження в групі, що одержувала тестостерон, було відзначено зниження маси жирової тканини в середньому на 3 кг і підвищення безжировой маси тіла на 1,9 кг. Серед приймали плацебо достовірних змін відзначено не було. Можливість зниження вираженості або запобігання розвитку ожиріння та інших компонентів МС у результаті введення екзогенного тестостерону підтверджена і в дослідженнях на тварин [65].

Застосування препаратів тестостерону може також призводити до нормалізації артеріального тиску. Можливість подібної дії показана в дослідженнях у чоловіків, які страждають на ожиріння і ЦД 2-го типу [60, 66]. При цьому зазначено, що відновлення нормального рівня тестостерону в крові в результаті замісної терапії у хворих з ІР супроводжується нормалізацією рівня глюкози в крові [60].

Вплив лікування препаратами тестостерону на ліпідний статус є неоднозначним. Було показано, що подібне лікування може призводити до зниження концентрації ХС ЛПВЩ - потенційно несприятливого ефекту. У той же час аналіз різних фракцій цієї форми ліпопротеїдів показав, що застосування тестостерону переважно знижує концентрацію 3с форми, що має найменше значення для антиатерогенних властивостей даного типу ліпопротеїдів [67, 68]. При цьому рівні інших фракцій, які є значно важливішими, навіть підвищувалися.

Тим часом концентрація ХС ЛПНГ, що володіє вираженою атерогенной активністю, на тлі лікування тестостероном, за даними більшості проведених досліджень, знижувалася. Також було відзначено зниження і рівня загального холестерину.

У дослідженні М. Zitzmann et al. було вивчено вплив лікування тестостероном на рівень ліпідів в крові, а також АТ у 66 чоловіків з гіпогонадизмом [69]. Проведене лікування призвело до достовірного зниження рівня ЛПНЩ, а також систолічного і діастолічного АТ. У той же час концентрація ХС ЛПВЩ за період лікування зросла.

Вище ми вказували, що гипогонадизм здатний чинити негативний вплив на ендотелій, приводячи до розвитку ендотеліальної дисфункції. Остання, поряд з гіпогонадизмом, є провідним патогенетичним механізмом розвитку еректильної дисфункції і серцево-судинних ускладнень у чоловіків, які страждають МС. Ці відомості в поєднанні з наведеними вище даними про сприятливі ефекти застосування препаратів тестостерону на ССС вказують на те, що подібне лікування може також коригувати ендотеліальну дисфункцію.

Дане питання до теперішнього часу вивчений недостатньо детально, проте є окремі відомості, що дозволяють припускати, що обговорювані ефекти, дійсно, мають місце. Зокрема, продемонстровано сприятливу дію лікування препаратами тестостерону на окремі порушення, які відіграють важливу роль у розвитку ендотеліальної дисфункції. Фармакотерапія, що приводила до нормалізації рівня тестостерону в крові, супроводжувалася зниженням концентрацій прозапальних цитокінів [70] і ендотеліну-1 [42], а також підвищенням концентрації ендотеліальних клітин-попередників [71]. Ці результати є вельми багатообіцяючими, і дане питання потребує подальшого вивчення.

Препарати тестостерону здатні надавати і безпосереднє сприятливу дію на ССС. Зокрема, показано, що тестостерон викликає розширення коронарних артерій. Подібний ефект продемонстрований як в експериментальних [72], так і в клінічних [73] умовах. Передбачається, що це пов`язано з активацією калієвих каналів. Можливе клінічне значення цих даних продемонстровано в рандомізованому двічі сліпому дослідженні дії тестостерону на результати тесту з фізичним навантаженням у чоловіків зі стабільною стенокардією напруги [8]. У групі, що одержувала тестостерон, відмічено підвищення переносимості фізичного навантаження, яке оцінювали за змінами електрокардіограми. Ступінь поліпшення була більшою у пацієнтів, початково мали більш важкі гормональні порушення. Існування подібного ефекту підтверджено і в ряді інших робіт [8, 74-79]. Цікаво, що вперше сприятливу дію тестостерону на стенокардію напруження було описано понад 60 років тому [74].

Таким чином, гіпогонадизм є важливим патогенетичним елементом розвитку МС і ССЗ у чоловіків. Зв`язок між зниженням рівня тестостерону і судинними факторами ризику, перш за все ожирінням і ІР, у двох напрямках, т. Е. Обидві групи порушень взаємно посилюють один одного, формуючи порочне коло. Одним з перспективних способів корекції подібних порушень є використання препаратів тестостерону, доступних в даний час в зручній для клінічного застосування формі. Всі ці препарати роблять свою дію однаковим способом і містять один і той же діюча речовина, проте шляхи його доставки в системний кровотік і через нього до тканин і органів різні. Вибираючи найбільш підходящий для кожного конкретного випадку препарат, слід враховувати багато факторів, включаючи індивідуальні переваги пацієнта.

література

1. Мазо Є.Б., Гамід С.І., Іремашвілі В.В., Гасанов Р.В. Патогенез еректильної дисфункції при метаболічному синдромі // Вісник Російської академії медичних наук. 2008. № 2. С. 21-26.
2. Wu F.C., von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease // Endocr Rev. 2003. Vol. 24. Р. 183-217.
3. Jones R.D., Nettleship J.E., Kapoor D., Jones H.T., Channer K.S. Testosterone and atherosclerosis in aging men: purported association and clinical implications // Am J Cardiovasc Drugs. 2005. Vol. 5. Р. 141-154.
4. Hak A.E., Witteman J.C., de Jong F.H., Geerlings M.I., Hofman A., Pols H.A. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study // J Clin Endocrinol Metab. 2002. Vol. 87. Р. 3632-3639.
5. Svartberg J. Epidemiology: testosterone and the metabolic syndrome // Int J Impot Res. 2007. Vol. 19. Р. 124-128.
6. Hajjar R.R., Kaiser F.E., Morley J.E. Outcomes of long-term testosterone replacement in older hypogonadal males: a retrospective analysis // J Clin Endocrinol Metab. 1997. Vol. 82. Р. 3793-3796.
7. Shabsigh R., Katz M., Yan G., Makhsida N. Cardiovascular issues in hypogonadism and testosterone therapy // Am J Cardiol. 2005. Vol. 96. Р. 67-72.
8. English K.M., Steeds R.P., Jones T.H., Diver M.J., Channer K.S. Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: A randomized, double-blind, placebo-controlled study // Circulation. 2000. Vol. 102. Р. 1906-1911.
9. Malkin C.J., Pugh P.J., West J.N., van Beek E.J., Jones T.H., Channer K.S. Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial // Eur Heart J. 2006. Vol. 27. Р. 57-64.
10. Khaw K.T., Dowsett M., Folkerd E. et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study // Circulation. 2007. Vol. 116. Р. 2694-2701.
11. Maggio M., Lauretani F., Ceda G.P. et al. Relationship between low levels of anabolic hormones and 6-year mortality in older men: the aging in the Chianti Area (InCHIANTI) study // Arch Intern Med. 2007. Vol. 167. Р. 2249-2254.
12. Araujo A.B., Kupelian V., Page S.T., Handelsman D.J., Bremner W.J., McKinlay J.B. Sex steroids and all-cause and cause-specific mortality in men // Arch Intern Med. 2007. Vol. 167. Р. 1252-1260.
13.  Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K. et al. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. Р. 1036-1041.
14. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O., Horton E.S., McKinlay J.B. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. Р. 490-494.
15. Muller M., Grobbee D.E., den Tonkelaar I., Lamberts S.W., van der Schouw Y.T. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. Р. 2618-2623.
16. Kapoor D., Malkin C.J., Channer K.S., Jones T.H. Androgens, insulin resistance and vascular disease in men // Clin Endocrinol (Oxf). 2005. Vol. 63. Р. 239-250.
17. Holmang A., Bjorntorp P. The effects of testosterone on insulin sensitivity in male rats // Acta Physiol Scand. 1992. Vol. 146. Р. 505-510.
18. Yesilova Z., Oktenli C., Sanisoglu S.Y. et al. Evaluation of insulin sensitivity in patients with Klinefelter`s syndrome: a hyperinsulinemic euglycemic clamp study // Endocrine. 2005. Vol. 27. Р. 11-15.
19. Hakimian P., Blute M. Jr., Kashanian J., Chan S., Silver D., Shabsigh R. Metabolic and cardiovascular effects of androgen deprivation therapy // BJU Int. 2008. Vol. 102. Р. 1509-1514.
20. Tomar R., Dhindsa S., Chaudhuri A., Mohanty P., Garg R., Dandona P. Contrasting testosterone concentrations in type 1 and type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. Р. 1120-1122.
21. Kapoor D., Goodwin E., Channer K.S., Jones T.H. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes // Eur J Endocrinol. 2006. Vol. 154. Р. 899-906.
22. Pitteloud N., Hardin M., Dwyer A.A. et al. Increasing insulin resistance is associated with a decrease in Leydig cell testosterone secretion in men // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. Р. 2636-2641.
23. Pasquali R., Casimirri F., De Iasio R. et al. Insulin regulates testosterone and sex hormone-binding globulin concentrations in adult normal weight and obese men // J Clin Endocrinol Metab. 1995. Vol. 80. Р. 654-658.
24. Plymate S.R., Matej L.A., Jones R.E., Friedl K.E. Inhibition of sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin // J Clin Endocrinol Metab. 1988. Vol. 67. Р. 460-464.
25. Zumoff B., Strain G.W., Miller L.K. et al. Plasma free and non-sex-hormone-binding-globulin-bound testosterone are decreased in obese men in proportion to their degree of obesity // J Clin Endocrinol Metab. 1990. Vol. 71. Р. 929-931.
26. Haffner S.M., Valdez R.A., Stern M.P., Katz M.S. Obesity, body fat distribution and sex hormones in men // Int J Obes Relat Metab Disord. 1993. Vol. 17. Р. 643-649.
27. Guerre-Millo M. Adipose tissue hormones // J Endocrinol Invest. 2002. Vol. 25. Р. 855-861.
28. Blouin K., Boivin A., Tchernof A. Androgens and body fat distribution // J Steroid Biochem Mol Biol. 2008. Vol. 108. Р. 272-280.
29. Isidori A.M., Caprio M., Strollo F. et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels // J Clin Endocrinol Metab. 1999. Vol. 84. Р. 3673-3680.
30. Wake D.J., Strand M., Rask E. et al. Intra-adipose sex steroid metabolism and body fat distribution in idiopathic human obesity // Clin Endocrinol (Oxf). 2007. Vol. 66. Р. 440-446.
31. De Pergola G. The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehydroepiandrosterone // Int J Obes Relat Metab Disord. 2000. Vol. 24. Suppl 2. Р. 59-63.
32. Singh R., Artaza J.N., Taylor W.E., Gonzalez-Cadavid N.F., Bhasin S. Androgens stimulate myogenic differentiation and inhibit adipogenesis in C3H 10T1 / 2 pluripotent cells through an androgen receptor-mediated pathway // Endocrinology. 2003. Vol. 144. Р. 5081-5088.
33. Cohen P.G. The hypogonadal-obesity cycle: role of aromatase in modulating the testosterone-estradiol shunt-a major factor in the genesis of morbid obesity // Med Hypotheses. 1999. Vol. 52. Р. 49-51.
34. Haffner S.M., Mykkanen L., Valdez R.A., Katz M.S. Relationship of sex hormones to lipids and lipoproteins in nondiabetic men // J Clin Endocrinol Metab. 1993. Vol. 77. Р. 1610-1615.
35. Barud W., Palusinski R., Beltowski .J, Wojcicka G. Inverse relationship between total testosterone and anti-oxidized low density lipoprotein antibody levels in ageing males // Atherosclerosis. 2002. Vol. 164. Р. 283-238.
36. Van Pottelbergh I., Braeckman L., de Bacquer D., de Backer G., Kaufman J.M. Differential contribution of testosterone and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in healthy middle-aged men // Atherosclerosis. 2003. Vol. 166. Р. 95-102.
37. Svartberg J., von Muhlen D., Schirmer H., Barrett-Connor E., Sundfjord J., Jorde R. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromso Study // Eur J Endocrinol. 2004. Vol. 150. Р. 65-71.
38. Lu Y.L., Kuang L., Zhu H. et al. Changes in aortic endothelium ultrastructure in male rats following castration, replacement with testosterone and administration of 5alpha-reductase inhibitor // Asian J Androl. 2007. Vol. 9. Р. 843-847.
39. Foresta C., Zuccarello D., De Toni L., Garolla A., Caretta N., Ferlin A. Androgens stimulate endothelial progenitor cells through an androgen receptor-mediated pathway // Clin Endocrinol (Oxf). 2008. Vol. 68. Р. 284-249.
40. Liu D., Iruthayanathan M., Homan L.L., Wang Y., Yang L., Dillon J.S. Dehydroepiandrosterone stimulates endothelial proliferation and angiogenesis through extracellular signal-regulated kinase 1/2-mediated mechanisms // Endocrinology. 2008. Vol. 149. Р. 889-898.
41. Liu D., Si H., Reynolds K.A., Zhen W., Jia Z., Dillon J.S. Dehydroepiandrosterone protects vascular endothelial cells against apoptosis through a Galphai protein-dependent activation of phosphatidylinositol 3-kinase / Akt and regulation of antiapoptotic Bcl-2 expression // Endocrinology. 2007. Vol. 148. Р. 3068-3076.
42. Kumanov P., Tomova A., Kirilov G. Testosterone replacement therapy in male hypogonadism is not associated with increase of endothelin-1 levels // Int J Androl. 2007. Vol. 30. Р. 41-47.
43. Norata G.D., Tibolla G., Seccomandi P.M., Poletti A., Catapano A.L. Dihydrotestosterone decreases tumor necrosis factor-alpha and lipopolysaccharide-induced inflammatory response in human endothelial cells // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91. Р. 546-554.
44. Bowles D.K., Maddali K.K., Dhulipala V.C., Korzick D.H. PKCdelta mediates anti-proliferative, pro-apoptic effects of testosterone on coronary smooth muscle // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. Vol. 293. Р. 805-813.
45. Williams M.R., Ling S., Dawood T. et al. Dehydroepiandrosterone inhibits human vascular smooth muscle cell proliferation independent of ARs and ERs // J Clin Endocrinol Metab. 2002. Vol. 87. Р. 176-181.
46. Basaria S., Dobs A.S. Hypogonadism and androgen replacement therapy in elderly men // Am J Med. 2001. Vol. 110. Р. 563-572.
47. Harle L., Basaria S., Dobs A.S. Nebido: a long-acting injectable testosterone for the treatment of male hypogonadism // Expert Opin Pharmacother. 2005. Vol. 6. Р. 1751-1759.
48. Behre H.M., von Eckardstein S., Kliesch S., Nieschlag E. Long-term substitution therapy of hypogonadal men with transscrotal testosterone over 7-10 years // Clin Endocrinol (Oxf). 1999. Vol. 50. Р. 629-635.
49. Jordan W.P. Jr. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosterone administration: a comparison of scrotal and nonscrotal transdermal systems // Am J Contact Dermat. 1997. Vol. 8. Р. 108-113.
50. Nieschlag E. Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men // Clin Endocrinol (Oxf). 2006. Vol. 65. Р. 275-281.
51. Morgentaler A., Lipshultz L.I., Bennett R., Sweeney M., Avila D. Jr., Khera M. Testosterone therapy in men with untreated prostate cancer // J Urol. 2011. Vol. 185. Р. 1256-1261.
52. Rebuffe-Scrive M., Marin P., Bjorntorp P. Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men // Int J Obes. 1991. Vol. 15. Р. 791-795.
53. Tenover J.S. Effects of testosterone supplementation in the aging male // J Clin Endocrinol Metab. 1992. Vol. 75. Р. 1092-1098.
54. Marin P. Testosterone and regional fat distribution // Obes Res. 1995. Vol. 3. Suppl 4. Р. 609-612.
55. Snyder P.J., Peachey H., Hannoush P. et al. Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age // J Clin Endocrinol Metab. 1999. Vol. 84. Р. 2647-2653.
56. Wang C., Swerdloff R.S., Iranmanesh A. et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men // J Clin Endocrinol Metab. 2000. Vol. 85. Р. 2839-2853.
57. Kenny A.M., Prestwood K.M., Gruman C.A., Marcello K.M., Raisz L.G. Effects of transdermal testosterone on bone and muscle in older men with low bioavailable testosterone levels // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001. Vol. 56. Р. 266-272.
58. Simon D., Charles M.A., Lahlou N. et al. Androgen therapy improves insulin sensitivity and decreases leptin level in healthy adult men with low plasma total testosterone: a 3-month randomized placebo-controlled trial // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. Р. 2149-2151.
59. Wittert G.A., Chapman I.M., Haren M.T., Mackintosh S., Coates P., Morley J.E. Oral testosterone supplementation increases muscle and decreases fat mass in healthy elderly males with low-normal gonadal status // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003. Vol. 58. Р. 618-625.
60. Boyanov M.A., Boneva Z., Christov V.G. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency // Aging Male. 2003. Vol. 6. Р. 1-7.
61. Naharci M.I., Pinar M., Bolu E., Olgun A. Effect of testosterone on insulin sensitivity in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism // Endocr Pract. 2007. Vol. 13. Р. 629-635.
62. Saad F., Gooren L.J., Haider A., Yassin A. A dose-response study of testosterone on sexual dysfunction and features of the metabolic syndrome using testosterone gel and parenteral testosterone undecanoate // J Androl. 2008. Vol. 29. Р. 102-105.
63. Agledahl I., Hansen J.B., Svartberg J. Impact of testosterone treatment on postprandial triglyceride metabolism in elderly men with subnormal testosterone levels // Scand J Clin Lab Invest. 2008. Vol. 68. Р. 641-648.
64. Allan C.A., Strauss B.J., Burger H.G., Forbes E.A., McLachlan R.I. Testosterone therapy prevents gain in visceral adipose tissue and loss of skeletal muscle in nonobese aging men // J Clin Endocrinol Metab. 2008. Vol. 93. Р. 139-146.
65. Filippi S., Vignozzi L., Morelli A. et al. Testosterone Partially Ameliorates Metabolic Profile and Erectile Responsiveness to PDE5 Inhibitors in an Animal Model of Male Metabolic Syndrome // J Sex Med. 2009. Vol. 6. Р. 3274-3788.
66. Li J.Y., Zhu J.C., Dou J.T. et al. Effects of androgen supplementation therapy on partial androgen deficiency in the aging male: a preliminary study // Aging Male. 2002. Vol. 5. Р. 47-51.
67. Tan K.C., Shiu S.W., Pang R.W., Kung A.W. Effects of testosterone replacement on HDL subfractions and apolipoprotein A-I containing lipoproteins // Clin Endocrinol (Oxf). 1998. Vol. 48. Р. 187-194.
68. Ozata M., Yildirimkaya M., Bulur M et al. Effects of gonadotropin and testosterone treatments on Lipoprotein (a), high density lipoprotein particles, and other lipoprotein levels in male hypogonadism // J Clin Endocrinol Metab. 1996. Vol. 81. Р. 3372-3378.
69. Zitzmann M., Nieschlag E. Androgen receptor gene CAG repeat length and body mass index modulate the safety of long-term intramuscular testosterone undecanoate therapy in hypogonadal men // J Clin Endocrinol Metab. 2007. Vol. 92. Р. 3844-3853.
70. Guler N., Batyraliev T., Dulger H. et al. The effects of short term (3 weeks) testosterone treatment on serum inflammatory markers in men undergoing coronary artery stenting // Int J Cardiol. 2006. Vol. 109. Р. 339-343.
71. Foresta C., Caretta N., Lana A. et al. Reduced number of circulating endothelial progenitor cells in hypogonadal men // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91. Р. 4599-4602.
72. Yue P., Chatterjee K., Beale C., Poole-Wilson P.A., Collins P. Testosterone relaxes rabbit coronary arteries and aorta // Circulation. 1995. Vol. 91. Р. 1154-1160.
73. Webb C.M., McNeill J.G., Hayward C.S., de Zeigler D., Collins P. Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease // Circulation. 1999. Vol. 100. Р. 1690-1696.
74. Hamm L. Testosterone propionate in the treatment of angina pectoris // J Clin Endocrinol.1942. Vol. 2. Р. 325-328.
75. Jaffe M.D. Effect of testosterone cypionate on postexercise ST segment depression // Br Heart J. 1977. Vol. 39. Р. 1217-1222.
76. Wu S.Z., Weng X.Z. Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients // Chin Med J (Engl). 1993. Vol. 106. Р. 415-418.
77. Rosano G.M., Leonardo F., Pagnotta P. et al. Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease // Circulation. 1999. Vol. 99. Р. 1666-1670.
78. Webb C.M., Adamson D.L., de Zeigler D., Collins P. Effect of acute testosterone on myocardial ischemia in men with coronary artery disease // Am J Cardiol. 1999. Vol. 83. Р. 437-439, A9.
79. Malkin C.J., Pugh P.J., Morris P.D. et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with angina improves ischaemic threshold and quality of life // Heart. 2004. Vol. 90. Р. 871-876.